Titre : '' Développement d’analogues contraints de Gilenya visant les tumeurs solides ''
Endroit : Pavillon Claire McNicoll, salle Z-310 à 11h
Cette conférence sera prononcée par Monsieur Jean-Baptiste Garsi, candidat au doctorat, étudiant du Professeur Stephen Hanessian, au département de chimie, de l'Université de Montréal.
RÉSUMÉ: Les récentes avancées dans la lutte contre le cancer ont permis de comprendre plus avant de quelle façon les mutations oncogéniques altèrent certains procédés métaboliques clés dans l’autorégulation d’une cellule, et la capacité grandissante à cataloguer ces mutations tendra à faciliter l’utilisation de thérapies visant les procédés métaboliques désirés. Cependant, l’hétérogénéité que présentent les cellules tumorales limite l’efficacité de ces agents, principalement en raison de la spécificité des inhibiteurs à développer ainsi qu’aux processus de résistance pouvant résulter de l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques.[1]
Une façon de contourner ce problème serait de développer un agent capable de cibler l’apex de la pyramide anabolique, l’import de nutriments cellulaires. Les nutriments exogènes étant requis afin de construire de la biomasse, une restriction simultanée des différentes sources de nutriments pourrait ‘affamer’ de nombreuses classes de tumeur, et ce sans observer de voies de résistance.[1]
Dans cette optique, le composé FTY720[2] commercialisé sous le nom de Gylenia en tant qu’immunosuppressant a montré une activité conséquente pour l’enzyme homotrimérique PP2A (Protein Phosphatase 2 A),[3] provoquant son activation et engendrant une cascade de mécanismes biologiques amenant à l’internalisation de plusieurs récepteurs transmembranaires (GLUT-1, mCAT-1, 4F2hc) responsables de l’import des nutriments dans le cytoplasme.[4] Cependant, la forte bradycardie induite chez les sujets aux dosages requis pour cette activité proscrit son usage en tant que médicament.
Plusieurs études biologiques ayant révélées que les propriétés immunosuppressantes ainsi que la bradycardie produite par FTY720 résultent de sa complexation avec les récepteurs S1P[5] indépendamment du PP2A, le groupe du Pr. Hanessian en collaboration avec le Pr. Edinger de l’Université de Californie, Irvine, ont été activement impliqués ces dernières années dans le développement d’analogues contraints du FTY720 visant à conserver sélectivement l’affinité pour l’enzyme PP2A tout en oblitérant l’effet cardiotoxique de la bradycardie. Après avoir développé un premier composé lead, SH-BC-893,[6] actif à l’ordre du micromolaire et désormais au stage de test préclinique, l’idée est maintenant de voir de quelle façon cette activité pourrait être amenée au niveau nanomolaire en augmentant substantiellement l’affinité de ces analogues contraints pour le PP2A et/ou en optimisant la structure afin d’en faire un agent cancéreux à activité double.
[1] Kim, S. M.; Roy, S. G.; Bin, C.; Nguyen, T. M.; McMonigle, R. J.; McCracken, A. N.; Zhang, Y.; Kofuji, S.; Hou, J.; Selwan, E.; Finicle, B. T.; Nguyen, T. T.; Ravi, A.; Ramirez, M. U.; Wiher, T.; Guenther, G. G.; Kono, M.; Sasaki, A. T.; Weisman, L. S.; Potma, E. O.; Tromberg, B. J.; Edwards, R. A.; Hanessian, S.; Edinger, A. L., J. Clin. Invest., 2016, 126, 4088; [2] Zhang, L.; Wang, H-D.; Ji, X-J.; Cong, Z-X.; Zhu, J-H.; Zhou, Y., Oncology Reports, 2013, 30, 2571; [3] Wlodarchak, N.; Xing, Y., Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 2016, 51, 162; [4] Romero Rosales, K.; Singh, G.; Wu, K.; Chen, J.; Janes, M. R.; Lilly, M. B.; Peralta, E. R.; Siskind, L. J.; Bennett, M. J.; Fruman, D. A.; Edinger, A. L., Biochem. J., 2011, 439, 239; [5] Brinkmann, V., Cyster, J. G.; Hia, T., Am. J. Trans., 2004, 4, 1019; [6] Bin, C.; Roy, S. G.; McMonigle, R. J.; Keebaugh, A.; McCracken, A. N.; Selwan, E.; Fransson, R.; Fallegger. D.; Huwiler, A.; Kleinman, M. T.; Edinger, A. L.; Hanessian, S. et al., ACS Chem. Biol., 2016, 11, 409
